1-4-1پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر9
1-5تخریب پلیمر9
1-6فرسایش پلیمر10
1-6-1فرسایش سطحی و حجمی12
1-6-2طبقه بندی پلیمرهای زیست فرسایش پذیر سنتزی13
1-6-2-1پلی استرها13
1-6-2-1پلی ارتواسترها14
1-6-2-3پلی انیدریدها14
1-6-2-4دیگر پلیمرهای زیست فرسایش پذیر14
1-7هدف از پژوهش15
1-8ساختار کلی پایاننامه16
فصل دوم: پیشینه تحقیق17
2-1مدل‌سازی ریاضی19
2-2تئوری‌های واقع بینانه ماشینی نگری19
2-2-1تئوری‌های براساس قانون نفوذ فیک20
2-4-2تئوری‌های مربوط به تورم پلیمر28
2-3مدل‌های ریاضی تجربی و نیمه تجربی29
2-3-1معادلات Peppas29
2-3-2مدل Hopfenberg30
2-4-1مدل Cooney30
2-3-4شبکه‌های عصبی مصنوعی31
2-4روش‌های مدل‌سازی برای فرسایش و تخریب پلیمر31
2-4-1مدل‌های وابسته به پدیده‌شناسی33
2-4-2مدل‌های احتمالی34
2-4-3مدل‌های بر اساس نفوذ و واکنش شیمیایی36
2-4-3-1مدل های بر اساس غیر مونت‌کارلو36
2-4-3-2مدل‌های بر اساس مونت‌کارلو41
2-5پروفیل رهایش42
2-6عوامل تأثیر گذار بر رهایی43
2-6-1تأثیر PVP روی الگوی رهایش43
2-6-2دمای انتقال شیشه‌ای44
2-6-3osmolarity محیط کشت رهایی45
2-6-4PH محیط کشت رهایی45
2-6-5دمای محیط کشت رهایی46
2-6-5-1تأثیر دمای نهفتگی روی تخریب ذرات PLGA47
2-6-6اثر شدید PH روی تخریب پلیمر47
2-7مروری کلی بر تحقیقات گذشتگان48
فصل سوم: داده‌های تجربی59
3-1مواد61
3-1-1پلیمر پلی (D,L- لاکتید- کو-گلیکولید) اسید61
3-1-1-1فرایندهای فیزیکی-شیمیایی اتفاق افتاده در DDSs بر پایۀ PLGA62
در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود
شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید
ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل
3-1-2پلیمر پلی (ε- کاپرولاکتون)63
3-1-3داروی پاکلیتاکسل63
3-1-4محلول بافر فسفات سالین64
3-2تهیه نمونه‌ها65
3-3تعیین میزان رهایش66
3-4مقادیر تجربی67
فصل چهارم: مدل پیشنهادی69
4-1قانون دوم نفوذ فیک همراه با واکنش شیمیایی71
4-1-1مدل‌سازی تخریب پلیمر72
4-1-2مدل‌سازی رهایش دارو75
4-2مدل‌سازی عددی76
4-2-1معادلات دیفرانسیل با مشتقات جزئی77
4-2-1-1روش تفاضل محدود77
4-2-1-2روش ضمنی77
4-3روش حل معادلات79
4-4مقادیر موردنیاز جهت مدل‌سازی81
فصل پنجم: تحلیل و بحث83
5-1فاز خالص PCL85
5-1-1میزان تخریب پلیمر85
5-1-2میزان رهایش دارو88
5-1-3محاسبه‌ی خطا89
5-2فاز خالص PLGA90
5-2-1میزان تخریب پلیمر90
5-2-2میزان رهایش دارو92
5-2-3محاسبه‌ی خطا93
5-3ترکیب دوفاز به صورت 50/5094
5-3-1میزان رهایش دارو94
5-3-2محاسبه‌ی خطا95
فصل ششم: نتیجه‌گیری و پیشنهادات97
6-1نتایج99
6-2پیشنهادات101
پیوست 1103
پیوست2 109
مراجع111
فهرست شکلها
عنوان صفحه
شکل 11: میزان دارو درخون، (a) سیستمهای دارورسانی سنتی، (b) سیستمهای دارورسانی نوین[1]5
شکل 12: مکانیسم‌های واقعی رهایش، (A) نفوذ از طریق منافذ پرشده با آب، (B) نفوذ از طریق پلیمر، (C) فشار اسمزی و (D) فرسایش[4]6
شکل 13: فرایند فرسایش پلیمر[7]11
شکل 14: شماتیک کلی فرسایش سطحی و حجمی[8]12
شکل 15: ساختار شیمیایی پلیمرهای زیست‌فرسایش‌پذیر سنتزی[7]13
شکل 21: طبقه بندی سیستمهای رهایش داروی عمدتاً نفوذ کنترل شده [41]20
شکل 22:حالت شبه پایدار در توافق با معادله کلاسیک هیگوچی [41]25
شکل 2-3: معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستمهای مخزن‌دار(غلظت اولیه دارو < غلظت انحلال‌پذیری دارو) [24]26
شکل 24: معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستمهای مخزن‌دار(غلظت اولیه دارو > غلظت انحلال‌پذیری دارو) [24]26
شکل 25: معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستمهای محلول یکپارچه (غلظت اولیه دارو< غلظت انحلال‌پذیری دارو) [24]27
شکل 26: معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستمهای محلول یکپارچه (غلظت اولیه دارو> غلظت انحلال‌پذیری دارو) [24]27
شکل 27: شماتیک یک سیستم رهایش داروی تورم کنترل شده [14]28
شکل 28: روش مونت کارلو برای مدل‌سازی فرسایش پلیمر [43]35
شکل 29: مدل هلر و بکر جهت توصیف رهایی دارو از فیلم‌های شامل پلیمر زیست‌تخریب‌پذیر نازک تحت فرسایش حجمی [30]38
شکل 210: مدل ارائه شده توسط گافریچ و همکاران برای شبیه‌سازی تخریب پلیمر[8]41
شکل 211: پروفیل رهایش شامل فازهای مختلف [4]42
شکل 212: دمای انتقال شیشه‌ای تخمین زده شده توسط [21] DSC [44
شکل 2-13:منحنی‌های اثر دمای محیط رهایش[39]46
شکل 214: پاسخ سامانه به تغییرات دمای محیط در حالت on [69]52
شکل 215: پاسخ سامانه به تغییرات دمای محیط در حالت offت [69] 53
شکل 261: فرایند تشکیل و عملکرد سامانه‌های دارورسانی رسوب کننده در محل تزریق با خروج حلال] 70[54
شکل 2-17: منحنی‌های رهایش دارو از سامانه‌ها با ترکیب‌های مختلف] 70[56
شکل 31: فرمول ساختاری پلی (لاکتید- کو- گلیکولید)]76[62
شکل 32: پلیمریزاسیون حلقه گشای ε- کاپرولاکتون، جهت ساختن پلی کاپرولاکتون ]77[.63
شکل 33: فرمول ساختاری داروی تاکسول]74[64
شکل 34: شماتیک دستگاه فیلم خودکار]74[65
شکل 35: شماتیک دستگاهHPLC ]74[66
شکل 41: مکانیسم هیدرولیز PLGA [69]71
شکل 42: مکانیسم هیدرولیز PCL [70].71
شکل 51: نمودار تغییرات مقدار کسری غلظت آب برای فاز PCL.85
شکل 52: نمودار تغییرات مقدار کسری غلظت پلیمر برای فاز PCL.86
شکل 53: تصاویر SEM برای فاز PCL. a) قبل از غوطه وری b) بعد از غوطه وری[73]87
شکل 54:پروفیل رهایش دارو برای فاز PCL.88
شکل 55: نمودار تغییرات مقدار کسری غلظت آب برای فاز PLGA.90
شکل 56: نمودار تغییرات مقدار کسری غلظت پلیمر برای فاز PLGA..91
شکل 57: تصاویر SEM برای فاز. a PLGA) قبل از غوطه وری b) بعد از غوطه وری[73]92
شکل 58: پروفیل رهایش دارو برای فاز PLGA92
شکل 59: تصاویر SEM برای ترکیب دوفاز a) قبل از غوطه وری b) بعد از غوطه وری[73]94
شکل 510: پروفیل رهایش دارو برای ترکیب دوفاز95
فهرست جداول
عنوان صفحه
جدول 1-1 : فرایندهای گزارش‌شده به عنوان مکانیسم‌های رهایی یا فرایندهای نرخ کنترل شده در رهایش دارو[4]5
جدول 1– 2: فرایندهایی که ممکن نرخ رهایش دارو را افزایش یا کاهش دهند[4]7
جدول 2– 1: مقادیر نمایی رهایی برای هندسه‌های مختلف [14]29
جدول 2–2: توضیحاتی از اصول مراحل مشاهده شده در طول رهایش دارو [4]32
جدول 2–3: خلاصه‌ای از کاربردها و مدل‌های فیزیکی فرسایش پلیمر[7]43
جدول 3–1: خواص سیستم رهایش و محیط اطراف که روی رهایش دارو تأثیر میگذارند [4]62
جدول 3–2: مقادیر تجربی میزان رهایش برای هر فاز[73]66
جدول 4–1: مقادیر پارامترهای مورد نیاز 73,81] ]77
جدول5–1: محاسبه‌ی خطای نسبی مقادیر تجربی و مدل برای فاز خالصPCL98
جدول 5–2: محاسبه‌ی خطای نسبی مقادیر تجربی و مدل برای فاز خالصPLGA93
جدول 5–3: محاسبه‌ی خطای نسبی مقادیر تجربی و مدل برای ترکیب دوفاز95
فهرست علائم اختصاری
CDDSControlled drug delivery systemPGAPoly (glycolic acid)PLAPoly (lactic acid)PCLPoly (ɛ-caprolactone)SASebacic acidCPP1,3- bis (p-carboxyphenoxy)propaneSMDSimple monolithic discMLDMMultilayer discs with a central monolithic layerMLDRMultilayer discs with a central drug reservoirRDReaction- diffusionMCMonte carloPLGAPoly(DL-lactide-co-glycolide)PVPPolyvinylpyrolidoneDSCDifferential Scanning CalorimetryHPLCHigh performance liquid chromatographySEMScanning Electron Microscope
فصل اول:
مقدمه و کلیات
مقدمه
آنچه از شنیدن نام دارو برای اولین بار به ذهن خطور می‌کند شاید چیزی فراتر از قرص، کپسول و یا آمپول نباشد! در حالیکه دنیای دارو و روش‌های انتقال آن به بدن به همین‌ها خلاصه نمی‌گردد. معمولاً داروها به دو طریق گوارشی(ورود از طریق دهان و جذب به سمت خون در طول لوله گوارشی) وغیر گوارشی( تزریق، قطره‌های چشمی و …) وارد بدن میشوند. ورود دارو از این روش‌ها مشکلات و محدودیتهایی را به دنبال دارد و به همین دلیل محققان در پی راه‌هایی بودند که بتواند مشکلات فوق را تا حد زیادی حل کند. به دنبال این تلاش‌ها سیستمهای رهایش کنترل شده دارو مطرح شد که دارای مزایای زیادی است. مهمترین این مزایا شامل توانایی حفظ غلظت دارو در حدی نسبتاً ثابت برای مدتی مشخص، قابلیت تنظیم سرعت آزادشدن دارو وابسته به محل دارورسانی، امکان رساندن دارو به یک عضو یا بافت خاص، توانایی رساندن چندین مادۀ دارویی با یک فرمولاسیون، امکان دارورسانی در ابعاد نانومتری و… این سیستم‌ها انقلابی را در زمینه درمان بسیاری از بیماری‌ها ایجاد نموده و درحال پیشرفت روز افزون است ]1[.
1-1.سامانه‌های آزاد سازی کنترل شده دارو(CDDS1)
سامانه‌های آزاد سازی کنترل شده دارو (CDDS)، ابزار نوین رهایش مواد دارویی در بدن انسان به‌شمار می‌روند و کاربردهای فراوان و متعددی را در زمینه علوم و فناوری داروسازی یافته‌اند. این سامانه‌ها مزایای فراوانی را از جمله ایجاد آثار مثبت سینتیک دارو، کاهش دفعات مصرف دارو، تنظیم سطح نوسانات مقدار دارو در خون، کاهش آثار جانبی، کاهش مقدار تجمع و انباشت دارو در بدن، بهبود و اصلاح زیست‌دسترس‌پذیری برخی از داروها و در نهایت افزایش بازدهی درمان در مقایسه با سامانه‌های متداول دارورسانی موجب میشوند[2]. از معایب این سیستم‌ها می‌توان به کاهش امکان انعطاف و تصحیح دز، خطر آزادسازی سریع یا ناگهانی دارو، نقص در تکنولوژی ساخت اشاره نمود]3[.
سیستمهای نوین دارورسانی به دو گروه اصلی تقسیم میشوند که شامل:
1. سیستمهای با رهایش کنترل شده 2 : در این سیستم‌ها سرعت آزادسازی دارو از شکل دارویی، به طرق مختلف تحت کنترل درآمده و بر اساس مکانیسمی از پیش تعیین شده در محدوده زمانی مشخص و با سرعت معین از شکل دارویی آزاد می‌گردد.
2. سیستمهای دارورسانی هدفمند3 : در این سیستم‌ها دارو به وسیله روش‌های گوناگون به بافت‌هایی که از نظر فارماکودینامیکی مطلوب هستند منتقل شده و اثر خود را صرفاً و اختصاصاً در آن منطقه اعمال می نمایند]1[.
1-1-1. تفاوت بین سیستمهای نوین و سنتی
در سیستم دارورسانی و قرص‌های سنتی میزان دارو در خون از پروفایلی همانند شکل 1-1 a) تبعیت می‌کند، به این ترتیب که میزان دارو پس از هربار استعمال بالا می‌رود و سپس تا استعمال بعدی دارو این میزان پایین می‌آید، نکته مهمی که در روش‌های دارورسانی سنتی بدنبال آن بودند، نگه داشتن میزان دارو در خون بین حالت ماکزیمم (که نشان‌دهنده قسمت سمی) و حالت مینیمم (که پایینتر از آن دارو بدون تأثیر می‌باشد) بود.
هدف از طراحی سیستمهای دارورسانی کنترل شده استعمال دراز مدت دارو می‌باشد. همانطور که از شکل 1-1b) مشخص است در سیستمهای دارورسانی کنترل شده میزان دارو در خون برای یک دوره طولانی بین حالت مطلوب ماکزیمم و مینیمم بطور ثابت باقی می‌ماند.
شکل 1-1 : میزان دارو در خون a) سیستمهای دارورسانی سنتی b) سیستمهای دارورسانی نوین]1[.
1-2. مکانیسم رهایی
توصیف روشی که مولکولهای دارو حمل شده یا رها شده‌اند و به عنوان فرایند یا رویدادی است که نرخ رهایی را تعیین می‌کند. در جدول (1-1) لیست مکانیسم‌های رهایی آورده شده است ]4[.
جدول 1-1 : فرایندهای گزارش شده به عنوان مکانیسم‌های رهایی یا فرایندهای نرخ کنترل شده در رهایش دارو]4[.
مثال: انتقال از طریق منافذ پرشده با آب مهمترین روش رهایی برای داروی به‌صورت کپسول درآمده است. که معمولاً یک زیست دارو، مانند پروتئین یا پپتید که بسیار آبدوست برای انتقال از طریق فاز پلیمر عمل می‌کند، عمومی‌ترین روش برای انتقال از طریق منافذ پرشده با آب، نفوذ است. یعنی حرکت‌های تصادفی مولکولهای مشتق شده، توسط گرادیان پتانسیل شیمیایی که اغلب توسط گرادیان غلظت (تراکم) می‌تواند تقریب زده شود.
راه دیگر انتقال از طریق منافذ پر شده با آب، از طریق انتقال گرما است که توسط یک نیرو مانند فشار اسمزی مشتق شده است]5[. فشار اسمزی ممکن توسط نفوذ آب ایجاد شود درون یک سیستم متورم نشده، انتقال دارو مشتق شده توسط این نیرو تلمبه زنی اسمزی نامیده می‌شود. انتقال اسمزی تنها به طول بستگی دارد اما نفوذ انتقال یافته به هردو طول و مساحت وابسته است.
روش‌های اصلی رهایش دارو شامل:
1. نفوذ از طریق منافذ پرشده با آب 2. نفوذ از طریق پلیمر
3. فشار اسمزی 4. فرسایش
فرایندهایی که نرخ رهایی را کنترل میکنند مکانیسم‌های رهایی نرخ‌کنترل‌شده نامیده میشوند. مکانیسم‌های واقعی رهایش در شکل (1-2) نشان داده‌شده‌است. فشار اسمزی ناشی از نفوذ سیال محیط می‌باشد.
شکل1-2: مکانیسم‌های واقعی رهایش، (A) نفوذ از طریق منافذ پرشده با آب، (B) نفوذ از طریق پلیمر، (C) فشار اسمزی و (D) فرسایش]4[.
1-3. فرایندهای ارتقاء دهنده یا مانع شونده از رهایش
انحلال‌پذیری دارو، واکنش‌های دارو- دارو، واکنش‌های دارو-پلیمر، هیدرولیز، ساختار منفذ و بسته شدن منفذ همگی وابسته به PH هستند که آن نیز وابسته به نرخ هیدرولیز است (جذب آب باعث هیدرولیز می‌شود).
فرسایش بعنوان یک مکانیسم رهایی نرخ‌کنترل‌شده، منجر به شکل‌گیری منفذ می‌شود که نرخ نفوذ را افزایش می‌دهد. متلاشی شدن اغلب نتیجه‌ای از تخریب و کاهش در Tg است.
هیدرولیز باعث فرسایش و شکل‌گیری منفذ می‌شود و در نتیجه افزایش در رهایی دارو داریم. بهرحال هیدرولیز همچنین باعث Tg پایینتر می‌شود و امکان ترتیب مجدد زنجیره‌های پلیمر و بسته شدن منفذ و بنابراین احتمال یک کاهش در رهایی دارو را داریم.
در جدول 1-2 فرایندهایی که ممکن نرخ رهایش دارو را افزایش یا کاهش دهند آورده شده است.
جدول1-2 : فرایندهایی که ممکن نرخ رهایش دارو را افزایش یا کاهش دهند]4[.
1-4. پلیمر در داروسازی
به‌طور عموم، از پلیمرهای طبیعی و مصنوعی به عنوان زیرساخت برای رهایش کنترل شده و سیستمهای رایج رهایش دارو استفاده می‌شود. این پلیمرها ممکن است متورم شونده، غیرمتورمی، منفذدار، بدون منفذ، نیمه تراوا، تخریب‌پذیر، فرسایش‌پذیر و زیست چسبنده باشند. پلیمرها در داروسازی استفاده وسیعی دارند:
• به‌عنوان روکش قرص
• به‌عنوان بایندر نظیر ژلاتین
• به‌عنوان پلاستی سایزر مانند پلی اتیلن گلیکول
• به‌عنوان ماده قوام دهنده در ساخت سوسپانسیون- مانند صمغ کتیرا
• در ساخت محلول‌های چشمی
• به‌صورت کلوئید برای پایدار کردن امولسیون
• برای ساخت پایه پماد
• در کنترل آزادسازی دارو
یکی از آسانترین راه‌ها، دسته بندی آنها به دودسته طبیعی و مصنوعی است. از آنجا که زیست‌تخریب‌پذیر بودن پلیمرها، یکی از فاکتورهای اساسی به‌کارگیری آنها در سیستمهای تحویل دارو است، در تقسیم‌بندی دیگر آنها را به دو دسته زیست‌تخریب‌پذیر 4 و غیرزیست‌تخریب‌پذیر5 تقسیم میکنند. هیدروفیل بودن یا هیدروفوب بودن پلیمرها، مبنای دیگر تقسیم‌بندی آنهاست ]1[.
1-4-1. پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر
در سیستمهای تحت کنترل نفوذ، پلیمر فقط نقش یک حامل را داشته و بعد از اتمام زمان عملکرد سیستم، به‌همان صورت اولیه باقی می‌ماند. گاهی اوقات لازم می‌شود تا با گذشت زمان، پلیمر نیز تخریب شود. عمده کاربرد این مسئله در سیستمهای کاشتنی است. در این سیستم‌ها، دستگاه موردنظر با عمل جراحی توسط پزشک در محل مربوطه قرار داده‌می‌شود. با گذشت زمان، عامل فعال (دارو) در بدن شخص آزاد می‌گردد که این آزاد شدن در نتیجه تجزیه پلیمر بکاررفته در سیستم است. بعد از پایان دوره، دیگر نیازی به عمل جراحی مجدد برای برداشتن سیستم نخواهد‌بود، زیرا درمدت عملکرد سیستم مزبور، پلیمر بطور کامل تجزیه شده‌است. پلیمرهایی که در چنین سیستم‌هایی بکار می‌روند. تحت عنوان” پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر” مطرح میشوند که شاخه وسیعی را در زمینه سیستمهای کنترلی انتقال دارو تشکیل می‌دهند. چرا که دیگر مشکل انباشته شدن ذرات و خارج سازی آن از بدن را نخواهیم داشت]1[. عامل فعال (دارو) در این نوع دستگاه‌ها، بطور فیزیکی در پلیمر تثبیت می‌شود و فقط توسط تخریب پلیمر آزاد می‌گردد.
1-5.تخریب6 پلیمر
تخریب پلیمر همان بریدگی زنجیرهای پلیمری و تبدیل به الیگومرها و مونومرها است. تخریب پلیمر معمولاً یک نقش بسیار مهم در رهایی دارو بازی می‌کند. پلی استرها تخریب میشوند توسط هیدرولیز سادۀ پیوندهای استر که فرایندی اسیدی و براساس اتوکاتالیزوری است، نظم فضایی نیز می‌توانند تخریب پلیمر را تحت تأثیر قرار دهند.
خواص پلیمر مثل وزن مولکولی، کریستالینیتی و دمای انتقال شیشه‌ای نرخ تخریب پلیمر را کنترل میکنند، همچنین مطالعات نشان می‌دهند که انتخاب شرایط انحلال، خواص فیزیکی – شیمیایی می‌توانند فرایند تخریب را تحت تأثیر قرار دهند.
پلی‌استرهای آلیفاتیک (چربی‌دار) مانند پلی (لاتیکاسید) و کوپلیمرهای آن با اسید گلایکولیک علاقه قابل توجهی برای فرمول‌بندی‌های رهایی کنترلشده، به علت زیست‌تخریب‌پذیری و زیست‌سازگاری این پلیمرهای سنتزی که توسط هیدرولیز سادۀ پیوندهای استر به اسید لاکتیک و اسید گلایکولیک تخریب میشوند،کسب کردند ]6[.
سرعت تخریب پلیمر به شدت وابسته به نوع گروههای عاملی (اصلی) ترکیب آن است. بیشترین نوع پیوندهای واکنش پذیر اسیدکربوکسیلیک انیدریدها، گروههای استری کتال و ارتو هستند.
بهرحال تنها نوع پیوند تعیین کننده سرعت تجزیه‌پذیری پلیمر نیست. نوع مونومرها، کوپلیمریزاسیون، گروههای مجاور و PH می‌تواند حاکی از تغییر دادن نرخ‌های آبکافت (هیدرولیز) باشد.
1-6. فرسایش7 پلیمر
پلیمرهای زیست فرسایش‌پذیر به‌طور وسیعی استفاده میشوند به‌عنوان حامل برای رهایش دارو و همچنین داربست‌هایی برای مهندسی بافت، توانایی مدل و پیش بینی رفتار فرسایش می‌تواند طراحی منطقی و بهینه‌سازی بیومتریال‌ها برای کاربردهای متنوع زیست پزشکی در محیط زنده تهیه نماید. فرایند فرسایش پلیمر در (شکل1-3) آورده شده است.
شکل1-3 : فرایند فرسایش پلیمر که ترکیبی از تخریب، انحلال و انتشار است ]7.[
تخریب منسوب می‌شود به واقعه بریدگی زنجیر که درمورد پلیمرهای زیست‌فرسایش‌پذیر تقریباً همیشه بعلت هیدرولیز (تجزیه بوسیلۀ آب) است. الیگومرها و مونومرهای ناشی از تخریب اغلب در آب نسبت به زنجیرهای اصلی پلیمر بیشتر انحلال‌ناپذیرند.
در پلیمرهای نیمه کریستالی، پیوندها در نواحی آمورف نسبت به ناحیه کریستالی براحتی شکسته میشوند و باعث جنبش زنجیرهای کوتاهتر در نواحی آمورف می‌شود که ممکن باعث توسعه کریستاله‌شدن در طول مسیر تخریب شود. در بعضی موارد محصولات هیدرولیزی پلیمر، شامل مونومرهای اسیدی است و واکنش هیدرولیز را تسریع میکنند و معادلات سرعت را پیچیده می‌کند.
طول زنجیر در مراحل نفوذ و انحلال مهم، همچنین انحلال پذیری و ضریب پخش در پلیمرها می‌تواند وابسته به وزن مولکولی باشد. انحلال‌پذیری، ضریب پخش و نرخ های واکنش وابسته به دما و PH نیز می‌توانند باشند. علاوه براین فرسایش پلیمر می‌تواند روی تورم پلیمر، آرایش منفذ و بسیاری از فاکتورهای دیگر تأثیر بگذارد.
درنهایت فرسایش، فرآیند اتلاف مواد از حجم و یا سطح پلیمر و چنین موادی شاید مونومرها، الیگومرها، بخش‌هایی از ساختمان پلیمر یا حتی بخش‌هایی از توده پلیمر باشد.
1-6-1.فرسایش سطحی و حجمی
برای پلیمرهای تخریب پذیر 2 مکانیسم متفاوت فرسایش پیشنهاد شده‌است :
1- فرسایش ناهمگن یا سطحی، 2- فرسایش حجمی یا همگن، قاعده‌های این دو مکانیسم در شکل (1-4) توضیح داده‌شده‌است .
شکل1-4 : توضیح شماتیک کلی فرسایش سطحی و حجمی]8[.
درمورد ماتریس‌های پلیمری با فرسایش سطحی، تخریب پلیمر سریعتر نسبت به نفوذ آب به درون حجم پلیمر، بنابراین اساساً تخریب از اقصی نقاط لایه‌های بیرونی پلیمر رخ می‌دهد و فرسایش تنها در سطح و نه در قسمت های درونی ماتریس می‌باشد(فرآیند ناهمگن).
در فرسایش حجمی بارگیری آب توسط سیستم بسیار سریعتر از تخریب پلیمر است. بنابراین سیستم یکپارچه سریعتر آبدار می‌شود و زنجیرهای پلیمر جدا می‌شود و فرسایش محدود به سطح پلیمر نمی‌شود (فرآیند همگن).
به‌عنوان قانون اساسی، پلیمرهایی که ساخته میشوند از گروههای اصلی بسیار واکنش‌پذیر متمایل هستند بیشتر به تخریب برای فرسایش سطحی( مثال: پلی‌انیدریدها) و درنتیجه پلیمر شامل گروههای عاملی کمتر واکنش پذیر، متمایل به فرسایش حجمی هستند (مثال: پلی‌استرها).
1-6-2.طبقه‌بندی پلیمرهای زیست‌فرسایش‌پذیر سنتزی
دسته‌بندی اصلی پلیمرهای زیست‌فرسایش‌پذیر سنتزی در شکل (1-5) نشان داده شده است.
شکل1-5 : ساختار شیمیایی پلیمرهای زیست فرسایش پذیر سنتزی]7[.
سه نوع از پلیمرها که به‌طور وسیع مورد مطالعه قرار گرفتند بعنوان حامل‌های دارو و بیشترین مدل‌های ویژه تخریب را ایجاد میکنند. شامل: پلی‌استرها، پلی‌ارتواسترها و پلی‌انیدریدها می‌باشد همانطور که در شکل 1-5 آورده شد.
1-6-2-1.پلی‌استرها
پلی‌استرها پلیمرهای فرسایش حجمی با تخریب کاتالیزورشده با اسید هستند. حقیقت مفروض آن است که محصولات تخریب آنها مونومرهای اسیدی است و آنها متمایل به تأثیرات خودکاتالیستی هستند. سه تا پلی‌استر بسیار معمول شامل : 8PGA( پلی گلایکولیک اسید)، PLA9( پلی لاکتیک اسید) و 10PCL( پلی ɛ- کاپرولاکتان) که پلی گلایکولیک‌اسید کمترین آبگریزی و بیشترین وسریعترین هیدرولیز را دارد ، همچنین درجۀ کریستالینیتی بالا نیز دارد. پلی کاپرولاکتون نسبت به دوتای دیگر آهسته‌تر تخریب می‌شود]9[.
1-6-2-2.پلی ارتواسترها
شبیه پلی‌استرها توسط هیدرولیز کاتالیزورشدۀ اسید که وابسته به نرخ‌های نسبی نفوذ آب درون پلیمر تخریب میشوند. پلی ارتواسترها می‌توانند هردو فرسایش سطحی و حجمی را تحمل کنند. تحت بعضی شرایط پلی ارتواسترها می‌توانند همچنین رفتار تخریب خودکاتالیستی را نمایش دهند]10[.
1-6-2-3.پلی‌انیدریدها
در مقایسه با پلی‌استرها، فرسایش سطحی دارند که اساساً بعلت آبگریزی آنها است و تا زمانی که سطح فرسوده می‌شود از نفوذ آب به درون حجم ماده جلوگیری می‌کند]11[.
پلی‌انیدریدها هیدرولیز کاتالیزور شده دارند. بعضی مثال‌های مونومرها که برای پلی‌انیدریدها استفاده میشوند: بیومتریال‌های شامل گروههای آلیفاتیک(چربی دار) مثل سباسیک اسید (11SA) و شامل گروههای آروماتیک مانند: 1و3 بیس (P-کربوکسی فنوکسی) پروپن 12CPP، …
1-6-1-4.دیگر پلیمرهای زیست فرسایش‌پذیر
در حالیکه تنوع بسیار زیادی از پلیمرهای زیست‌فرسایش‌پذیر دیگر مانند پلی‌فسفازین و پلی‌آمیدها وجود دارد. برای آنها مدل‌های تخریب بسیار کم مستقیماً کاربردی می‌شود، شاید بدلیل هیدرولیز آهسته این دسته از پلیمرها باشد]8[.
1-7.هدف از پژوهش
اگرچه مدل‌سازی رهایش دارو در کارهای گوناگون انجام پذیرفته‌است که در فصل دوم به آن پرداخته می‌شود، ولی به‌علت تنوع پلیمرها و نیز رفتار پیچیده آنها، تحقیقات در این زمینه همچنان بصورت گسترده‌ای در حال توسعه می‌باشد. ازآن‌جاییکه پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر پس از تجزیه به مواد موجود در بدن انسان تبدیل میشوند، بیشتر مورد استفاده قرار می‌‌گیرند چرا که بعد از پایان رهایش دارو نیازی به عمل جراحی برای خارج کردن این پلیمرها از بدن نیست. فهم مکانیسم، مدل‌سازی و مطالعات رهایش دارو از هموپلیمرها، کوپلیمرها و مخلوطی از این خانوادۀ پلی‌استرها مرکز توجه این پژوهش است.
دراین پژوهش به مدل‌سازی رهایش دارو از همو و کوپلیمر زیست‌تخریب‌پذیر به‌صورت خالص با دارو و درنهایت مخلوط این دو با دارو پرداخته شده است تا تفاوت‌ها مشخص گردد. سعی شده در مدل پیشنهادی از معادلاتی که بیانگر تخریب‌پلیمر است استفاده گردیده تا توانایی پیشگویی تخریب‌پلیمر را نیز دارا باشد. همچنین داروی مورد استفاده پاکلیتاکسل13 می باشد که دارویی بسیار مهم برای شیمی درمانی است. از آن‌جاییکه که این دارو در خلال 3ساعت هر سه هفته یکبار تجویز می‌شود بنابراین نیاز است از سیستمهای کنترلشده استفاده گردد.
لذا هدف از انجام این پژوهش دستیابی به مدلی قابل پیش‌بینی جهت رهایش کنترلشده داروی پاکلیتاکسل می‌باشد، به این ترتیب که این مدل پاسخگوی میزان رهایش داروی پاکلیتاکسل در هر زمان باشد.
1-8.ساختار کلی پایاننامه
در این پایاننامه ابتدا در فصل دوم سابقه موضوع پژوهش مورد بررسی قرار میگیرد و تحقیقات انجام شده در زمینه مدل‌سازی به روش‌های گوناگون و عوامل مؤثر بر آنها مخصوصاً در سالهای اخیر را مرور و نتایج عمدهای که در هر یک از این تحقیقات موردتوجه قرار گرفته است را بیان خواهیم کرد. فصل سوم، به بررسی مواد و روش آزمایشگاهی مورد نیاز برای تعین داده‌های تجربی موردنیاز می‌پردازد. در فصل چهارم مدل پیشنهادی به تفصیل همراه با شرایط مرزی و اولیه و حل عددی ارایه خواهد شد. فصل پنجم به تحلیل نمودارهای بدست آمده از روش پیشنهادی اختصاص دارد و در آخر، فصل ششم به یک جمعبندی کلی از مطالب بحث شده و ارائه پارهای از پیشنهادات اختصاص یافته است.
فصل دوم:
پیشینه تحقیق
2-1. مدل‌سازی ریاضی
مدل‌سازی ریاضی رهایش دارو توسط پروفسور هیگوچی14 در سال 1961 انجام گردید]13،12[. مدل‌های بیشماری پس از آن پیشنهاد شده که شامل مدل‌های تجربی/ نیمه‌تجربی15 و نظریه‌های ماشینی‌نگری16 است. مدل‌های تجربی/ نیمه‌تجربی صرفاً توصیف‌های ریاضی هستند و براساس پدیده‌های فیزیکی – شیمیایی یا بیولوژیکی نیستند. بهرحال، آنها ممکن است برای مثال، در توصیف مراحل مختلف رهایی دارو مفید باشند.
نظریه‌های ماشینی‌نگری براساس پدیده‌های طبیعی هستند. مثل نفوذ، ازهم پاشیدگی، تورم، فرسایش، رسوب و یا تخریب، این نوع مدل‌ها برای تعیین پارامترهای ویژۀ سیستم و بینش عمیق‌تر درون مکانیسم‌های اصولی رهایش دارو مناسب می‌باشند. مدل‌های ماشینی‌نگری که توصیف میکنند رهایی دارو را، اغلب بر اساس ضریب نفوذ و توسط قانون فیک توضیح داده میشوند. بعضی مدل‌ها استفاده میکنند از ضریب ثابت مؤثر نفوذ، درحالیکه در دیگر مدل‌ها ضریب مؤثر نفوذ یک تابع از پارامترهای دیگر است که شامل فرایندهای تجزیه است]4[.
2-2. تئوری‌های واقع بینانه ماشینی‌نگری17
این مدل‌ها، معادلات توصیف شده براساس پدیده‌های واقعی است. برای مثال، انتقال جرم توسط نفوذ، انحلال‌پذیری ریزه‌های دارو یا اکسیپینت18(ماده ای که برای جذب یا ترقیق داروئی بکار می‌رود) و یا انتقال پلیمر از حالت شیشه‌ای به لاستیکی که این معادلات بر اساس تئوری ریاضی است. اغلب معادلات جزئی دیفرانسیلی موردبحث هستندکه قادر به حل آنها بوده، شرایط مرزی و اولیه باید شناخته شده باشد]14[.
2-2-1.تئوری‌های بر اساس قانون‌نفوذ‌فیک
اگر رهایی دارو صرفاً بر اساس نفوذ کنترلشده باشد، راه حل‌های ریاضی می‌تواند بیشتر درست باشد. همچون توضیح داده شده در شکل (2-1) و شکل‌های(2-3 الی 2-6) .
شکل 2-1: طبقه‌بندی سیستم برای سیستمهای رهایش داروی عمدتاً نفوذ کنترلشده، ستاره نشان‌دهنده مولکولهای دارویی منفرد، دایره‌های سیاه توده‌های آمورف یا کریستال دارو، فقط اشکال کروی نشان داده شده‌است، اما طبقه بندی سیستم برای هر نوع از هندسه است]14[.
تجهیزات پلیمر می‌توانند به دو دسته اصلی طبقه‌بندی شوند:
تجهیزات یکپارچه و مخزن‌دار، در سیستمهای یکپارچه دارو منحل‌شده یا توزیع‌یافته در یک ماتریس بی‌اثر و سیستمهای مخزن‌دار شامل یک هسته احاطه شده توسط یک غشاء نفوذی پلیمر هستند.
سه نوع تجهیزات توسط تکنیک‌های ریخته‌گری حلال به‌تنهایی یا ترکیب‌شده باروش فشرده‌سازی، دیسک‌های یکپارچه (19SMD)، دیسک‌های چند لایه با یک لایه یکپارچه مرکزی (20MLDM) و دیسک‌های چند لایه با یک مخزن مرکزی دارو (MLDR21) برای داروی بسیار انحلال پذیر در آب فراهم میشوند]15[.
کنترل سینتیک‌های رهایش سیستمهای ماتریکس یکپارچه ساده‌تر و آسانتر از دیگر سیستم‌ها نظیر سیستمهای پوشش داده‌شده است.
در این سیستم‌ها دارو به دو صورت درون ماتریکس قرار میگیرد]1[.
1. داروی حل‌شده درون پلیمر
2. داروی پخش‌شده درون پلیمر
به‌طور مختصر در خصوص معادلات حاکم بر این سیستم‌ها و شرایط جانبی حاکم بحث خواهد شد.
• داروی حل‌شده در پلیمر
پلیمرها به‌صورت استوانه‌ای، کروی ویا صفحه‌ای به دارو اجازه می‌دهند که به درون ماتریکس نفوذ کند، درون آن حل شود و به‌صورت حل شده تا زمانی که مواد خشک شوند باقی بماند. دارو با پلیمر آنقدر ترکیب می‌شود که میزان دارو کمتر از حلالیتش در پلیمر شود. نرخ حلالیت دارو با نفوذ حلال از میان ماتریکس پلیمر تبعیت می‌کند. زمانیکه یک داروی خشک برروی پلیمر قرار میگیرد، داروی خیس‌شده و اشباع‌شده درون پلیمر سریعاً در حلال نفوذ کرده حل می‌شود( به دلیل حلالیت بالا) و از درون ماتریکس پلیمری به بیرون نفوذ می‌کند.
عبارت ریاضی حاکم بر نفوذ جسم حل‌شده از میان ماتریکس براساس قانون دوم‌نفوذفیک است و تنها برای داروهایی که درون یک ماتریکس حل‌شده و حلال به درون آن نفوذ می‌کند کاربردی است.
• داروی پخش‌شده در پلیمر
اگر حلالیت دارو درون پلیمر بسیار کند باشد، بیشتر داروها به‌صورت یکنواخت درون ماتریکس پلیمری پخش می‌شود و مابقی آن نیز در پلیمر حل می‌شود. سینتیک‌های رهایش این نوع سیستم از مدل هیگوچی پیروی می‌کند که درآن گرادیان غلظت بین محل دریافت دارو و محلول دارو به‌صورت خطی است. قانون اول فیک بر این دسته حاکم است.
چنانچه شرایط رسوخ کامل در سراسر دورۀ رهایی فراهم شود و چنانچه نفوذپذیری دارو از طریق غشاء جزء باقی مانده باشد. سینتیک‌های رهایی مرتبه اول، صرفنظر از هندسه وسیله بصورت ذیل می‌باشد]16[:
(2-1)
Mt: مقدار مطلق جمع شوندۀ داروی رها شده در زمان t
M0: مقدار اولیه دارو
Ct: غلظت دارو در محیط رهایی در زمان فوق
K: ضریب پارتیشن دارو بین غشاء و منبع
v:حجم مخزن دارو
A: مساحت کلی سطح دستگاه
L: ضخامت غشاء
اگر غلظت اولیه دارو کمتر از انحلال‌پذیری دارو باشد، مولکولهای دارو به صورت انفرادی حل شده در داخل مواد حامل (محلول یکپارچه) هستند. درغیر اینصورت، مولکولهای دارو انحلال‌یافته با انبوه‌های آمورف و یا کریستال دارو باهم وجود دارند (به صورت یکپارچه پخش شده).
در مورد محلول‌های یکپارچه و در غیاب تغییرات مهم در ماتریس‌های حامل هنگام رهایی دارو ( برای مثال: تخلخل ثابت، بدون تورم، تراوایی مستقل از زمان برای دارو) و شرایط کامل رسوخ نتایج رهایی می‌توانند محاسبه شوند به شرح زیر که وابسته به هندسه سیستم است.
1) لایه‌های نازک با تأثیرات ناچیز لبه]17[:
(2-2)
2) کروی]17[:
(2-3)
3) سیلندرها]18[:
(2-4)
qn : ریشۀ تابع بسل نوع اول مرتبه صفر [J0(qn)]
بهرحال، بعلت پیچیدگی تنظیم معادلات پارهای تفاضلی مربوطه، راه‌حل تحلیلی نمی‌تواند منتج شود برای این نظریه، اما راه‌حل عددی می‌تواند برای پیاده‌سازی مدل استفاده شود.
برای ساده‌کردن هندسه فیلم‌های نازک با تأثیرات بریدگی ناچیز، هیگوچی در سال 1961منتشر کرده جذر ریشۀ معروف ارتباط زمان بین مقدارهای داروی رها شده از یک فیلم باریک با یک مقدار زیاد دارو( غلظت اولیه دارو >> انحلال‌پذیری دارو در مواد حامل)]13،12[.
(2-5)
شکل2-2 : حالت شبه‌پایدار در توافق با معادله کلاسیک هیگوچی]14[.
فرض اصلی تئوری توصیف شده در بالا اینکه دارو به‌صورت مولکولی درون سیستم پخش شود. بعداً او تئوری خودش را همچنین بسوی هندسه کروی تمدید داد (هیگوچی 1963)] 19[. روش بسیار مشابه به کویزومی22 ]20[. مزیت راه حل آنها اینکه، راه حل تقریبی دریک شکل ساده است و بنابر این آسانتر برای استعمال کردن نسبت به معادله هیگوچی نسبی (ضریب پخش دارو ثابت)]21[.
(2-6)
روابط مختلف برای ضریب نفوذ:
• ضریب مؤثر نفوذ وابسته به زمان و ثابت k نرخ تخریب پلیمر ]22[.
(2-7)
• رابطه بین ضریب نفوذ و وزن مولکولی پلیمر ]21[.
(2-8)
• رابطه ریاضی دیگر ]23[.
(2-9)
به‌صورت خلاصه برای رهایش کنترلشده با نفوذ داریم:
شکل2-3 :معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستمهای مخزن‌دار(غلظت اولیه دارو< غلظت انحلال‌پذیری دارو)]24[.
شکل2-4 :معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستمهای مخزن‌دار(غلظت اولیه دارو>غلظت انحلال‌پذیری دارو)]24[.
شکل2-5 :معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستمهای محلول یکپارچه (غلظت اولیه دارو< غلظت انحلال‌پذیری دارو)]24[.
شکل2-6 :معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستمهای محلول یکپارچه (غلظت اولیه دارو> غلظت انحلال‌پذیری دارو)]24[.
2-2-2. تئوری‌های مربوط به تورم پلیمر
دو نتیجه بسیارمهم برای تورم پلیمر در یک سیستم ماتریس با رهایش کنترلشده وجود دارد:
1) افزایش طول معبر نفوذ، منجربه کاهش گرادیان‌های غلظت دارو (نیروهای محرک موجودند برای نفوذ) و بنابراین، نرخ رهایی دارو بالقوه کاهش می‌یابد.
2) رشد قابل‌توجه تحرک ماکرومولکول‌ها منجر به افزایش تحرک دارو می‌شود، بنابراین نرخ رهایی دارو بالقوه افزایش می‌یابد.
وابسته به نوع‌پلیمر و نوع‌سیستم رهایش دارو یکی از این تأثیرات به‌طور بالقوه چیره می‌شود و منجربه کاهش یا افزایش نرخ‌های رهایی دارو می‌شود. شکل (2-7) به‌طور خلاصه پدیده فیزیکی که می‌تواند درگیر در کنترل رهایی دارو ازیک سیستم رهایش قابل تورم شود را نمایش می‌دهد.
شکل2-7: شماتیک یک سیستم رهایش داروی تورم کنترلشده شامل داروی حل‌شده (ستاره) و داروی پراکنده (دایره‌های سیاه) مطابق حرکت مرزها داریم : 1) جبهه فرسایش که توده سیال را از سیستم رهایش مجزا می‌کند. 2)جبهه نفوذ که ماتریس متورم شده شامل تنها داروی حل شده و ماتریس متورم شده شامل داروی حل شده وپراکنده شده را مجزا می‌کند. 3) جبهه تورم که ماتریس متورم شده را از نشده مجزا می‌کند]14[.
اگر غلظت اولیه دارو در سیستم رهایش از انحلال‌پذیری دارو متجاوز باشد، داروی حل‌شده و حل‌نشده باهم درون ماتریس وجود دارد. بعلت گرادیان‌های غلظت و افزایش تحرک به‌طور قابل‌توجهی، مولکولهای داروی حل شده نفوذ می‌کند به بیرون از ماتریس متورم درون محیط رهایش بشرطی که یک داروی اضافی حل نشده وجود داشته باشد. غلظت داروی انحلال‌یافته در این بخش از سیستم ثابت است. معادلات در مقاله مربوطه آورده شده است]14[.
2-3. مدل‌های ریاضی تجربی و نیمه‌تجربی